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实验室培养的小脑细胞可能有助于解释ASD如何在

发布时间:2019-03-21 18:58:59

实验室培养的小脑细胞可能有助于解释ASD如何在分子水平上发展 2018年2月19日 越来越多的证据表明自闭症谱系障碍(ASD)与大脑小脑功能障碍有关,但细节尚不清楚。在一项新研究中

  实验室培养的小脑细胞可能有助于解释ASD如何在分子水平上发展

  2018年2月19日

  越来越多的证据表明自闭症谱系障碍(ASD)与大脑小脑功能障碍有关,但细节尚不清楚。在一项新研究中,波士顿儿童医院的研究人员利用干细胞技术从患有结节性硬化症复合体(TSC)的患者中创建称为浦肯野细胞的小脑细胞,这是一种遗传综合症,通常包括类似ASD的特征。在实验室中,细胞显示出几个可能有助于解释ASD如何在分子水平上发展的特征。

  由Boston Childrens翻译研究中心主任Mustafa Sahin博士领导的研究小组今天在“分子精神病学”杂志上报道了这一研究结果。

  TSC是一种罕见的疾病,其中良性肿瘤在身体的多个器官中生长,在大约一半的病例中与ASD相关。以前的大脑尸检表明,患有TSC的患者以及ASD患者的浦肯野细胞数量减少,这是从小脑传出的神经元的主要类型。在2012年的小鼠研究中,Sahin及其同事敲除了浦肯野细胞中的TSC基因(Tsc1),发现了小鼠的社会缺陷和重复行为,以及细胞异常。

  在新论文中,Sahin及其同事将他们的观察结果发给了人类,研究了来自三名患有TSC的患者的Purkinje细胞(两名也有ASD症状,三者也都患有癫痫)。

  “发育上,干细胞衍生的神经元接近胎儿状态,重现细胞的早期分化,”该论文的第一作者Maria Sundberg博士说。

  神经元异常

  为了制造细胞,Sundberg首先从患者的血细胞或皮肤细胞中产生诱导多能干细胞,然后将这些干细胞分化为神经祖细胞和最后的浦肯野细胞。然后,研究小组将它们与来自未受影响的人(父母或性别匹配的对照)的Purkinje细胞以及使用CRISPR-Cas9基因编辑校正TSC突变的细胞进行比较。

  “我们看到了变化,”沙欣说。 “细胞比对照细胞更大,发射更少 - 正如我们在小鼠模型中看到的那样。”

  具有TSC遗传缺陷的浦肯野细胞难以与神经祖细胞分化,这表明TSC可能损害小脑组织的早期发育。在检查时,源自患者的浦肯野细胞显示出树突中的结构异常(神经元用于接收信号的突出)和突触发育受损的迹象(与其他神经元的连接)。

  

  相关故事伴有共同发生ADHD的自闭症儿童具有更大的适应性行为障碍自闭症的运动障碍可以通过行为训练来逆转科学家将隐性基因与自闭症症状的严重程度联系起来TSC Purkinje细胞也显示出称为mTOR的细胞生长途径的过度激活。因此,研究小组用雷帕霉素治疗细胞,雷帕霉素是一种mTOR抑制剂,已在临床上用于TSC,以减少TSC相关肿瘤的大小并预防TSC相关的癫痫发作。

  雷帕霉素添加到培养中的患者来源的细胞中,使得更多Purkinje前体细胞的发育成为可能,改善了它们的突触功能并增加了它们的发射倾向。

  最后,研究人员还比较了哪些基因被“开启”。在来自TSC患者与对照的Purkinje细胞中。出乎意料的是,患者来源的细胞显示出FMRP的产生减少,这是一种与脆性X染色体综合征相关的蛋白质,这是ASD和智力残疾的常见遗传原因。已知FMRP有助于调节突触功能,因此它可能导致在浦肯神经细胞功能中出现的异常。

  “这些条件可能具有共同的下游途径,”沙欣说。

  该分析还显示两种蛋白质的产生减少,这两种蛋白质对于突触处的神经元 - 神经元通信是重要的:突触素和谷氨酸受体蛋白。

  研究自闭症的平台

  该研究是第一个使用TSC患者自身干细胞创建人Purkinje细胞的研究。在未来的研究中,Sahin及其同事希望产生更多的患者来源的细胞,以研究单独TSC患者和患有ASD患者之间的差异。此外,他们希望使用浦肯野细胞平台研究其他与ASD相关的遗传疾病,包括脆性X和SHANK3突变,并测试潜在的药物。 Sundberg还计划为ASD建模创建其他类型的神经元。

  “观察细胞类型特异性变化是非常重要的,”桑德伯格说。 “在TSC中,我们知道在不同的细胞类型中,突变会产生不同的效果。”

  出处:http://www.childrenshospital.org/